El arqueólogo más icónico del cine está de regreso. En plena Guerra Fría, año 1957, Indiana Jones se enfrenta a un nuevo y peligroso enemigo: un grupo de agentes soviéticos liderados por la enigmática Irina Spalko. Tras escapar por poco de sus garras en un desierto de Nevada, Indy vuelve a la Universidad de Marshall, donde trabaja como profesor. Sin embargo, su reputación ha sido puesta en duda por el gobierno estadounidense, que lo considera una amenaza tras sus recientes actividades.

Es entonces cuando aparece Mutt, un joven rebelde con una propuesta que despierta la curiosidad de Jones: rescatar a un viejo amigo desaparecido y, de paso, descubrir uno de los tesoros arqueológicos más misteriosos de la historia: la legendaria Calavera de Cristal de Akator. La leyenda cuenta que esta reliquia posee poderes inimaginables y que su origen podría ir más allá de lo terrenal.

El viaje los lleva a Perú, donde antiguas ruinas, secretos enterrados y peligros inesperados los esperan. Lo que no saben es que no están solos en la búsqueda. Spalko y sus agentes soviéticos también van tras la Calavera, convencidos de que su poder puede darles ventaja en la carrera global por la supremacía.